多肽是由多個(gè)氨基酸通過(guò)肽鍵連接而形成的一類(lèi)化合物,通常由10-100個(gè)氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對(duì)分子質(zhì)量低于10000Da。
近年來(lái)，隨著多肽合成技術(shù)的發(fā)展和成熟，多肽類(lèi)藥物已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，其因適應(yīng)證廣、安全性高、療效顯著，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、心腦血管疾病、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療，具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景 。
回顧多肽百年發(fā)展史
自1922年多肽（胰島素）首次應(yīng)用于人體，至今百年，技術(shù)進(jìn)步大幅推進(jìn)了多肽類(lèi)藥物的進(jìn)展（圖1）。
圖1 百年多肽發(fā)展史
圖2 多肽類(lèi)藥物臨床應(yīng)用
多肽類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)也已經(jīng)延伸多個(gè)疾病治療領(lǐng)域，包括抗感染、抗腫瘤、生理調(diào)節(jié)、疼痛、心衰、骨質(zhì)疏松、糖尿病、疫苗等,可以預(yù)計(jì)多肽類(lèi)藥物在不久的將來(lái)在某些領(lǐng)域可能優(yōu)于現(xiàn)存小分子化學(xué)藥物 。
圖3 不同靶點(diǎn)/結(jié)構(gòu)獲批的多肽藥物分析
部分，口服多肽類(lèi)藥物
新技術(shù)促進(jìn)多肽類(lèi)藥物的發(fā)展
（數(shù)據(jù)來(lái)源：IQVIA）
從圖3：不同靶點(diǎn)/結(jié)構(gòu)獲批的多肽類(lèi)藥物分析：在這120多個(gè)多肽藥物中，涉及36個(gè)靶點(diǎn)。以
亮丙瑞林，
西曲瑞克為代表的
促性腺激素釋放(GnRH)及類(lèi)似物的獲批數(shù)量最多，達(dá)到12個(gè)。
脂/糖/脂糖肽抗生素有10個(gè)，代表藥物為以萬(wàn)古霉素為基礎(chǔ)的
萬(wàn)星類(lèi)抗生素和以卡泊芬凈為代表的
棘白霉素類(lèi)抗真菌肽，以生長(zhǎng)抑素，
奧曲肽為代表的
生長(zhǎng)激素釋放抑制激素(GHIH)受體激動(dòng)劑的藥品數(shù)量也不少，達(dá)9個(gè)。另外GLP-1類(lèi)多靶點(diǎn)藥物以及口服小分子候選分子也是飛速發(fā)展中。
未來(lái)多肽發(fā)展的幾個(gè)熱點(diǎn)
01 多肽偶聯(lián)物
圖4 PDC無(wú)限想象空間
*從多肽偶聯(lián)技術(shù)層面將擴(kuò)展至偶聯(lián)小分子、蛋白、RNA、抗體、核素等
*從目前全球在研的PDC臨床使用，幾乎可以涵蓋腫瘤、腫瘤免疫、抗感染、呼吸、罕見(jiàn)病等，體現(xiàn)了技術(shù)進(jìn)步的臨床價(jià)值。
02 活性多肽成分的研發(fā)
活性多肽成分的研發(fā)可應(yīng)用于腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤耐藥的聯(lián)合用藥、免疫治療（新生抗原肽）及補(bǔ)體抑制劑等。
03 多肽在發(fā)現(xiàn)新化合物中的探索
*基于蛋白晶體結(jié)構(gòu)的確認(rèn)和AI算法的積累，靶蛋白結(jié)合部位的熱點(diǎn)殘基越來(lái)越明確，且基于明確氨基酸組成的多肽與靶蛋白的結(jié)合部位將更加廣泛（相比較抗體），為發(fā)現(xiàn)新的治療方案提供了機(jī)會(huì)且不影響天然配體的正常生理功能。
*多肽也可稱(chēng)為發(fā)現(xiàn)新的小分子化合物的一個(gè)臺(tái)階，例如Pfizer的抗新冠藥物Paxlovid化學(xué)本質(zhì)是多肽類(lèi)似物，發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中基于AI算法得到的熱點(diǎn)殘基Met49,Met165,His41形成的親脂性口袋以及最終結(jié)構(gòu)改造與Gln189，Glu166的氫鍵結(jié)合獲得抑制冠狀病毒蛋白酶3CL的化學(xué)藥。
最后，多位學(xué)者報(bào)告，多肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的成功率高于化學(xué)分子實(shí)體（見(jiàn)圖5）。
圖5 多肽類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的成功率高于化學(xué)分子實(shí)體
目前，多肽、多肽偶聯(lián)物、新的遞藥系統(tǒng)創(chuàng)新技術(shù)等列入國(guó)家“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃的重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域。
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